TẠP CHÍ Y HỌC THỰC HÀNH - BỘ Y TẾ - JOURNAL OF PRACTICAL MEDICINE Thứ 5, ngày 29/6/2017  
Các bệnh chuyên khoa
10/06/2016 - 11:18:41 AM
Bệnh liên quan tới rối loạn các chất trong lysosome

YHTH - Bệnh liên quan tới rối loạn các chất trong lysosome (LSDs: lysosomal storage diseases) là một nhóm không đồng nhất gồm hàng chục loại rối loạn di truyền hiếm gặp, được đặc trưng bởi sự tích tụ của các đại phân tử do không “tiêu” hay chỉ được “tiêu hóa” một phần.

Tại Việt Nam chưa có những tài liệu đề cập một cách toàn diện đến nhóm các bệnh LSDs, có thể dẫn đến bỏ sót, chẩn đoán muộn, chẩn đoán sai, không điều trị kịp thời.

Rối loạn các chất trong lysosome

Lysosome là một bào quan trong tế bào chất, chứa các enzym thuỷ phân có tác dụng làm giáng hoá các đại phân tử như protein, phức hợp carbohydrates, nucleic acid, lipids, sulfates và phosphates. Các sản phẩm giáng hoá cuối cùng có thể được tái sử dụng hoặc loại ra ngoài cơ thể. Sự không có hoặc mất chức năng của một enzym, sau một thời gian, sẽ gây tích tụ các sản phẩm chuyển hoá trung gian.

Bệnh liên quan đến rối loạn các chất trong lysosome đại diện cho một nhóm bệnh không đồng nhất của khoảng 40 các rối loạn về gen mã hoá các enzym trong lysosome. Tuy nhiên, những protein quan trọng khác liên quan đến chuyển hoá và phóng thích các chất trong lysosome cũng được cho là nguồn gốc của một số bệnh LSDs. Những protein này bao gồm các enzym đồng hoạt hoá, protein màng, protein vận chuyển xuyên màng và các enzym quan trọng khác liên quan tới quá trình xử lý các protein của lysosome. Về bệnh học, tất cả LSDs chia sẻ cùng một cơ chế bệnh sinh, sự tích tụ các chất chuyển hoá khác nhau trong lysosome. Quá trình tích tụ các sản phẩm vừa nêu dẫn tới phá huỷ cấu trúc và chức năng tế bào. Sự chết một lượng lớn các tế bào gây lên mất chức năng cơ quan tổ chức trong cơ thể.

Hầu hết các bệnh LSDs là do di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường, ngoại trừ một số bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể giới tính X như bệnh Fabry, bệnh Hunter (MPS III), và bệnh Danon. Nếu xét từng bệnh riêng lẻ, tỉ lệ mắc mới của các bệnh di truyền này là hiếm, dao động trong khoảng 1/50000 tới 1/4000000. Tuy nhiên, khi tính tổng thể thì các bệnh LSDs là khá phổ biến, khoảng 1/7000 đến 1/8000 trẻ sống. Ở một số quần thể đặc biệt có tỉ lệ mắc mới cao hơn các quần thể thông thường khác. Ở tộc người Do Thái có tỉ lệ mắc các bệnh đột biến di truyền gây lên bệnh Gaucher, Tay-Sachs, Niemann-Pick type A và bệnh mucolipidosis IV, cao gấp 50 đến 60 lần các quần thể khác. Bệnh Salla và Aspartylglucosaminuria phổ biến hơn ở các tộc người Phần Lan và bệnh Gaucher phổ biến nhất ở một số tộc người Thuỵ Điển.

Các bệnh LSDs được phân loại dựa trên các chất trong lysosome bị rối loạn, nhưng một số nhóm được phân loại dựa trên sự thiếu hụt protein. Các nhóm bệnh lớn bao gồm MPS, GM2 gangliosidose, neutral glycosphingolipidose, glycoproteinose, mucolipidose, hội chứng loạn dưỡng chất trắng não, bệnh tích đọng glycogen, rối loạn mỡ trung tính và rối loạn protein vận chuyển hoặc rối loạn phân bố protein trong tế bào.

Chẩn đoán một bệnh LSD khó vì biểu hiện triệu chứng lâm sàng rất đa dạng. Quy mô và sự nghiêm trọng của bệnh thường không đồng nhất với nhau, thậm chí các bệnh nhân cùng một gia đình cũng biểu hiện rất khác nhau và có các bệnh nhân cùng kiểu gen nhưng lại khác biệt nhau về kiểu hình. Biểu hiện của bệnh có thể khác nhau về tuổi khởi phát, mức độ phức tạp của của các chất trong lysosome, tỉ lệ các chất tích tụ và sự phân bố trong các cơ quan tổ chức của cơ thể. Một phần của sự không đồng nhất vừa nêu có liên quan đến động lực của enzym. Mỗi loại cơ quan, bộ phận của cơ thể có một ngưỡng hoạt động của enzym khác nhau. Các ngưỡng hoạt động của enzym lại phụ thuộc vào sự thay đổi liên tục của cơ chất, của tế bào, và các nhu cầu chuyển hoá. Động lực học enzym có thể gây lên các tác dụng ngoài mong muốn là do các hoạt động của các protein bị ảnh hưởng còn sót lại. Một sự thay đổi nhỏ có thể ảnh hưởng mạnh đến sự tích tụ các các chất trong lysosome và sự phát triển bệnh. Bộ gen, các yếu tố môi trường và sự thiếu các sản phẩm cuối cùng của các con đường chuyển hoá có thể cũng ảnh hưởng đến sự biểu hiện bệnh.

Nhiều bệnh LSDs có liên quan đến hệ thống thần kinh trung ương, có hoặc không có biểu hiện trên lâm sàng. Thường thì các tổ chức có sự tích tụ lớn các cơ chất trong lysosome bị ảnh hưởng nhất. Các triệu chứng lâm sàng gợi ý một bệnh LSD bao gồm chậm phát triển thể chất, tinh thần. Sau một giai đoạn phát triển gần như bình thường, người bệnh xuất hiện một quá trình thoái trào như mất điều hoà, co giật, yếu ớt và sa sút trí tuệ. Việc chẩn đoán một bệnh LSD nên được cân nhắc khi người bệnh có những bất thường ở mặt, xương, đục giác mạc, cứng khớp không rõ nguyên nhân, đau xương không rõ nguyên nhân, đau thần kinh bỏng rát, các vấn đề vê tâm lý, phù thai nhi, các tạng to bất thường.

Có nhiều xét nghiệm chẩn đoán như phân tích máu, nước tiểu, nguyên bào sợi da. Các triệu chứng và hội chứng lâm sàng sẽ định hướng cho việc lựa chọn xét nghiệm. Trong một số trường hợp bệnh, đo lường sự hoạt động của các enzym bị tổn thương là có hiệu quả nhất trong việc xác nhận chẩn đoán. Nhiều dấu hiệu, triệu chứng có thể được biểu hiện và tổ hợp các xét nghiệm là cần thiết để đi đến chẩn đoán xác định. Các phương tiện hỗ trợ chẩn đoán bao gồm MRI, phân tích DNA, đo lường nồng độ acid sialic, điện võng mạc đồ, phân tích các tổ chức sinh thiết. Phân tích enzym và các siêu cấu trúc của tế bào trong nước ối hoặc tế bào màng rau thai được dùng để chẩn đoán trước sinh nhiều bệnh LSDs.

Điều trị bệnh LSDs

Khi đã được chẩn đoán, người bệnh cần được cân nhắc điều trị đặc hiệu và điều trị hỗ trợ. Các liệu pháp điều trị được áp dụng trước khi có biểu hiện bệnh là lý tưởng nhất. Hiện nay, chỉ có một cơ chế cho phép xác định những người bệnh chưa xuất hiện triệu chứng là xét nghiệm những người anh chị em của bệnh nhân vừa mới được chẩn đoán LSD. Tới thời điểm này, có một số phương pháp mới đã và đang được nghiên cứu để điều trị bệnh LSDs nhằm giải quyết các sai sót hoá sinh. Các phương pháp đang được áp dụng như ghép tế bào gốc tạo máu và truyền enzym tái tổ hợp thay thế.

Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT)

Khoảng 20 năm trở lại đây, HSCT cho thấy hiệu quả trên những bệnh nhân LSDs chưa có biểu hiện bệnh hoặc trên bệnh nhân LSDs có biểu hiện bệnh nhẹ. Tuỷ xương được lấy từ anh chị em ruột có cùng hệ HLA, hoặc từ những người tình nguyện có cùng hệ kháng nguyên bạch cầu. Tuỷ xương của người cho sẽ cung cấp các tế bào gốc khoẻ mạnh, có thể sản xuất các enzyme bù đắp cho lượng bị mất hoặc bị thiếu hụt ở người bệnh. Phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu đã phát huy hiệu quả trong một số trường hợp LSDs. Các thử nghiệm lâm sàng sử dụng HSCT gợi ý một sự thấm qua hàng rào máu não. Các thử nghiệm trên động vật cho thấy rằng các tế bào gốc được ghép đã giúp giải quyết việc thiếu hụt enzym và theo thời gian, các đại thực bào có nguồn gốc từ tế bào ghép sẽ thay thế các tế bào thần kinh đệm ở não. Trên người, HSCT được sử dụng với mức độ thành công khác nhau ở những người bệnh mắc MPS I (Hunter), MPS II (Hunter), MPS VI (Maroteaux-Lamy), Gaucher, Wolman, metachromatic leukodystrophy và bệnh Krable. Mỗi bệnh nhân LSDs đáp ứng khác nhau với HSCT và quyết định ghép HSCT ngay khi có các dấu hiệu khởi phát được xem là quan trọng trong điều trị bệnh. Với bệnh Krable và bệnh metachromatic leukodystrophy, ghép HSCT trước khi có biểu hiện bệnh giúp giảm các tổn thương hệ thần kinh trung ương hơn là không ghép HSCT hoặc ghép HSCT sau khi các biểu hiện lâm sàng đã rõ. Các biến chứng của HSCT phần lớn là thải loại mảnh ghép, độc tố của chế độ trị liệu và một tỉ lệ cao ghép không thành công.

Liệu pháp thay thế enzym

Liệu pháp thay thế enzym giúp bổ sung các enzyme bị thiếu hụt. Kỹ thuật tái tổ hợp DNA cho phép sản suất một lượng lớn một số các enzym của lysosom. Tuy nhiên protein tái tổ hợp không thể qua được hàng rào máu não và liệu pháp thay thế enzym có ít hoặc không có hiệu quả ở những bệnh cảnh thuộc hệ thống thần kinh trung ương. Hiện nay, Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ đã xác nhận các sản phẩm enzym thay thế cho bệnh Gaucher, Fabry, MPS I, MPS II, MPS VI và bệnh Pompe. Hiện nay đã có các thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của enzyme thay thế ở nội tuỷ mạc để điều trị các hội chứng thần kinh trung ương trong bệnh MPS I và MPS II. Thử nghiệm lâm sàng cũng đã được khởi xướng gần đây với bệnh Niemann-pick B (thiếu hụt acid sphingomyelinase), cùng với các thử nghiệm thay thế glucocerebroside trong bệnh Gaucher. Các thử nghiệm tiền lâm sàng khác đang được tiến hành với bệnh MPS III. Một liệu pháp sử dụng các phân tử nhỏ đường uống đã được dùng để điều trị bệnh Gaucher và các thử nghiệm này đang được tiến hành với các cơ chất khác nhau để ngăn cản sự tiến triển của bệnh Gaucher. Điều trị hỗ trợ, bằng việc sử dụng phân tử kích thước nhỏ nhằm ổn định enyme và cho phép enzym hướng vào lysosome một cách bình thường, được áp dụng trong bệnh Fabry, Gaucher, và Pompe. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng ở động vật, những phân tử nhỏ được chứng minh là qua được hàng rào máu não, và cuối cùng có thể cung cấp một số cơ hội trong việc điều trị một các bệnh ở hệ thần kinh trung ương liên quan đến bệnh LSDs.

Công nghệ sang lọc LSDs

Với LSDs đã có liệu pháp điều trị hiệu quả, việc phát hiện sớm bệnh ngay từ giai đoạn sơ sinh và trẻ nhỏ có ý nghĩa đặc biệt. Bởi vì các triệu chứng rất đa dạng, việc chẩn đoán LSDs là một thách thức lớn. Chẩn đoán muộn và chẩn đoán sai là rất phổ biến; trong khi các liệu pháp điều trị hiện nay với LSDs chỉ được phát huy khi bệnh nhân được chẩn đoán sớm. Điều này đã thôi thúc các bác sĩ và các nhà khoa học phát triển một công nghệ đáng tin cậy để sàng lọc LSDs ở ngay những đứa trẻ chưa có biểu hiện triệu chứng. Một số công nghệ đang được phát triển và hoàn thiện để áp dụng cho chương trình sàng lọc sơ sinh sử dụng máu khô bảo quản trên giấy lọc.

Vì sự không đồng nhất của các đột biến, phân tích đột biết không phù hợp cho việc sàng lọc một số lượng lớn. Tương tự như vậy, do thiếu cả protein thông thường, protein đặc hiệu và các dấu ấn chuyển hoá trong máu của các bệnh nhân LSDs, làm hạn chế tác dụng chẩn đoán của các xét nghiệm hoá sinh lâm sàng. Còn việc sử dụng kỹ thuật sinh thiết hay nuôi cấy nguyên bào sợi thì là những xét nghiệm có tính xâm nhập và khó áp dụng trên quy mô lớn. Tuy nhiên một số cách tiếp cận khả thi trong sàng lọc sơ sinh LSDs đã được công bố.

Xét nghiệm enzym

Xác định thiếu hụt α-L-iduronidase để chẩn đoán MPS I được thực hiện một cách thường quy trên dịch treo của bạch cầu hoặc nguyên bào sợi nuôi cấy. Chamole và cộng sự đã chuẩn hoá phương pháp enzym để khảo nghiệm α-L- iduronidase từ máu khô bảo quản trên giấy lọc. Các mẫu máu lấy từ những người lớn tình nguyện khoẻ mạnh, lấy ngẫu nhiên ở trẻ sơ sinh, lấy từ các người bệnh MPS I có mức độ nặng hay nhẹ và những người mang gen bệnh MPS I. Trên mỗi mẫu giấy bệnh phẩm, đục một hình tròn đường kính 3 mm. Sau đó bệnh phẩm được cho vào dung dịch rửa chứa cơ chất 4-methylumbellifery-α-L-induronide, rồi đo đạc sự phát huỳnh quang của các enzym. Kết quả được so sánh với 4-methylumbelliferone calibrator. Khi bảo quản ở nhiệt độ 40C hay âm 200C trong 21 ngày, không làm thay đổi nhiều hoạt động của enzym. Ở nhiệt độ phòng, enzym bị giảm dần và mất hoạt động hoàn toàn trong vòng 20 ngày, cho phép thời gian đủ để vận chuyển mẫu tới một cơ sở phân tích chuyên sâu. Phương pháp để thăm dò các bệnh khác của LSDs như Pompe, Fabry, Sandhoff, Gaucher, Niemann-Pick và bệnh Tay-Sachs sử dụng mẫu máu khô trên giấy thấm đã được một số tác giả công bố. Điểm hạn chế chính của mỗi xét nghiệm này là dùng cùng một chỉ số hoạt động của enzym (ví dụ, 4-methylumbelliferone), do vậy việc phân tích ghép hợp là không thể. Ví dụ, để xét nghiệm bệnh Fabry, người ta sử dụng cơ chất 4-methylumbelliferyl-α-D-galactopyranoside, vì sự phát huỳnh quang của hỗn hợp cơ chất-enzyme này tương tự như trong xét nghiệp bệnh MPS I, nên hai phản ứng không thể phân tích đồng thời một lúc mà phải phân tích riêng rẽ.

Ở Việt Nam, thông tin về nhóm bệnh liên quan tới rối loạn các chất trong Lysosome còn ít người biết. Hiện nay, nhóm nghiên cứu Trường Đại học Y Dược Hải Phòng đang hợp tác với các đối tác Đài Loan nghiên cứu sàng lọc và phân tích đột biến ở bốn bệnh là Fabry, Pompe, Gaucher và MPS I. Hy vọng, những hiểu biết về bệnh LSDs tại Việt Nam sẽ dần được công bố.

TC.YHTH (974) số 8/2015

[Quay lại]
 In trang    Đầu trang
Các tin cùng chủ đề
Những điều cần biết về bệnh tăng áp động mạch phổi (07/08/2016 - 01:38:55 PM)
Phát hiện sớm ung thư cổ tử cung, các tổn thương tiền ung thư bằng phiến đồ Pap (28/07/2016 - 09:31:21 PM)
Điều trị bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cấp (26/07/2016 - 10:37:29 PM)
Điều trị bệnh nhân u đa hình tuyến nước bọt mang tai (14/07/2016 - 04:23:45 PM)
Chẩn đoán và điều trị nhiễm ấu trùng giun đũa chó ở trẻ em (05/07/2016 - 03:29:57 PM)
Nội soi trị thoát vị đĩa đệm cột sống thắt lưng (10/05/2016 - 10:51:00 PM)
Chẩn đoán và điều trị u thần kinh nội tiết ở đường sinh dục nữ (17/12/2015 - 10:49:15 PM)
Bệnh rối loạn thái dương hàm và phương pháp điều trị (09/05/2015 - 09:26:56 AM)
Hiện tượng đáp ứng tăng huyết áp cấp tính ở bệnh nhân xuất huyết não giai đoạn cấp (13/03/2015 - 03:56:19 PM)
Chẩn đoán lao tinh hoàn (02/03/2015 - 02:43:26 PM)
Nấm phổi do Aspergillus thể xâm nhập (14/01/2015 - 03:02:38 PM)
Những hướng tiếp cận triển vọng trong điều trị mộng mắt (25/12/2014 - 10:28:36 AM)
Tổn thương đáy mắt ở bệnh nhân tăng huyết áp (11/12/2014 - 02:31:56 PM)
Đặc điểm hình ảnh nội soi trong chẩn đoán một số bệnh lý khớp gối (22/09/2014 - 03:02:52 PM)
Vai trò cộng hưởng từ trong chẩn đoán ung thư tiền liệt tuyến (11/06/2014 - 09:43:36 AM)
KỶ YẾU MỚI PHÁT HÀNH
TẠP CHÍ MỚI PHÁT HÀNH
Downdload tài liệu

Mã số tin nhắn trả về:

TRA CỨU TỪ ĐIỂN
Từ điển: 
Từ khóa:   
Đại từ điển trực tuyến
--- Liên kết website ---
LIÊN KẾT
Chung cư HH2 Linh Đàm